原发性食管小细胞癌研究进展

摘要:原发性食管小细胞癌(primary esophageal small cell of carcinoma ,下文简称PESC)是常见的肺外小细胞癌，临床表现与其他类型食管癌相似，但生物学行为、组织来源及治疗方法等不同于食管鳞癌、腺癌，具有恶性程度高、早期发生转移、预后差，长期生存率低等特点[1]。虽然PESC比较少见，但是由于食管癌在我国高发且呈逐年增加趋势，免疫组织化学等新技术的应用提高了诊断率，近年来发病率有上升趋势。

    关键字:原发性食管,小细胞癌,研究进展

    一、流行病学

    目前该病发病率0.5～2.4%，约占同期食管癌的1.2％～2.8％[2]，我国病例数高于国外，可能与我国食管癌基数较大且发病率逐年增加有关，患者中位年龄57～59岁，男女比例为3：1，妇女绝经后与绝经前的比例为3.5：1，可能与女性绝经前后的激素改变有关。国外文献报道PESC患者有吸烟史者占90％，有饮酒史者占70％,在国内酒精、烟草与PESC的关系尚不明确[2]。

    二、 临床特征及副癌综合征

    该病临床表现与食管腺、鳞癌相似，生物学行为差异明显，具有恶性程度高、病情进展快、侵袭性强、早期易发生转移等特点，约一半的患者在就诊时已有远处转移，生存率低，预后较差，主要死因有局部复发、远处转移，转移脏器有肝、肺及锁骨上淋巴结等，尸检发现肝脏转移率高达90%，肺转移率为25%，即使是中上段PESC，30％以上患者可同时发生纵隔、腹腔淋巴结转移，高于食管鳞癌的发生率。副癌综合征是由肿瘤的间接效应引起的症状和体征，其中低钠血症与肿瘤异常分泌抗利尿激素(ADH)有关，PESC合并抗利尿激素异常分泌综合症（SIADH）比较少见。国外学者[3]报告1例PESC伴随SIADH的病人，伴有严重低钠血症，给予病人3%生理盐水静脉点滴，伊立替康联合顺铂化疗1周期，血清钠水平恢复到正常，临床症状缓解。

    三、病理学特点

    3.1、组织性来源

    目前组织来源尚无定论，有两种学说，一种认为起源于食管黏膜上皮的APUD细胞，另一种认为来源于多潜能原始干细胞[2]。目前倾向于认为PESC与食管鳞、腺癌一样，都来源于食管粘膜的多潜能原始干细胞，在致癌因素作用下，原始干细胞发生恶化并且向不同方向分化，大多分化为鳞癌，少数分化为腺癌或小细胞癌，甚至同时向两个方向分化，这可解释PESC在形态上、免疫组化及电镜下常伴有鳞癌和(或)腺癌成分[4, 5]。为“小细胞癌可能来自能引起鳞癌(或)腺癌的同一种多潜能原始干细胞”提供有力证据。

    2.2、形态学表现

    PESC大体病理类型与鳞癌相近，本文不再讨论。根据光学显微镜细胞学表现可分为3个类型[6]：①燕麦细胞型，占大多数，多在黏膜下浸润性生长于肌层组织间，呈短梭形或条索状，核似燕麦，核大且染色深而浓厚。②单纯小细胞型：核圆形或短梭形，几乎为裸核，染色质浓染，看不到核仁，细胞排列呈片状或巢状排列，可见菊形团样结构。③混合型：在小细胞癌中出现鳞癌或腺癌灶，但鳞癌成分必须<50％，若鳞癌成分>50％，则诊断为鳞癌，而不是PESC的混合细胞型[7]。

    2.3免疫组化

    免疫表型具有神经内分泌和上皮组织双重特性。神经内分泌标志物包括神经元特异性烯醇化酶(NSE)、突触素(Syn)、嗜铬蛋白A(CgA)、神经细胞黏附分子(CD56)，上皮性标志物包括细胞角蛋白(CK)和上皮细胞膜抗原(EMA)。NSE反映细胞更新及凋亡率，是应用广泛的神经内分泌肿瘤特异性血清标志物，血清水平可反映病变发展的程度。Syn可作为突触前终末的特异性标志物，几乎所有的神经内分泌细胞都含有Syn。CgA可能调节共存激素的分泌，促进肿瘤生长。CD56在小细胞癌中呈高表达且与肿瘤的进展和转移关系密切。可见神经内分泌相关蛋白NSE、Syn、CgA、CD56可作为PESC的可靠分子标志物，用于鉴别诊断、病情监测、疗效评价[8]。CK主要存在于上皮组织来源的肿瘤中，对上皮组织的定性具有价值。EMA是上皮细胞表面大分子糖蛋白，上皮源性肿瘤为EMA阳性；而黑色素瘤、基底细胞癌中为阴性，是较好的上皮源性肿瘤标志物[2]。由于选用检测方法不同、病例族群差异，报道结果也各异。研究发现神经内分泌标志NSE、Syn、CD56和CgA的阳性率可达54％～100％，而上皮性标志物CK、EMA阳性率亦可达35％～60％[9, 10]。Lu[11]对15例PESC进行免疫组化检测，结果阳性率分别为NSEl00％、Syn100％、CD56 93％、CgA53％、CK 77%。高峰[12]对63例PESC采用免疫组化检查，Syn、CgA、NSE、CD56的阳性率为90%、60%、40%、67%。

    四、影像学表现

    PESC食管钡餐表现为不规则肿块呈息肉状、斑块状突向腔内或腔外形成较大的充盈缺损，也可表现为较长、较深大小不等的龛影[13]。螺旋CT和MRI的发展为了解食管癌局部浸润、淋巴结转移、远处转移，提供了更多更可靠的影像学资料。PESC容易发生转移，因此一旦确诊就应行螺旋CT和MRI检查，仔细寻找有否胸外转移灶。进行食管超声检查可以更加明确原发病灶的具体形态、肿瘤对食管及周围组织侵犯的程度以及周围淋巴结累及情况。PET-CT能够根据肿瘤的代谢旺盛特点提供更准确的图像，了解有无转移，排除CT上可疑的肿大淋巴结，而且在临床分期、监测胸外转移、评价手术效果和监测肿瘤复发方面具有明显优势。

    五、诊断方法、鉴别诊断及预后

    PESC确诊要依靠病理检查，但是术前食管镜病理检查误诊率较高。高峰[12]发现60例术前诊断为低分化鳞癌、低分化腺癌、未分化癌，但术后病理检查均为PESC，可见术前胃镜确诊率较低。究其原因，一方面形态学的相似性及胃镜取材的限制，如果病变为混合型，但是活检仅取到非小细胞癌的成分；即便是活检取到了PESC细胞，有可能为非燕麦细胞型，光学显微镜下与低分化鳞癌难以区别，常被误诊，要求对病理报告为食管低分化鳞腺癌、未分化癌的应复诊病理切片，考虑到PESC的可能，如有必要行免疫组化。另一方面可能在取材过程中细胞受到压榨或揉搓导致难以区分细胞形态，取材较少不能进行免疫组化检查也容易造成误诊。对于已经确诊者还应行纤支镜和胸部CT检查，除外SCLC转移[14]。因此，胃镜检查要多点活检、多量取材[1], 手术切除标本，也要多处取材，切片内小细胞癌的区域占到50％以上[15]，要综合利用临床资料、免疫组织化学染色和电镜观察，提高诊断和治疗水平[16]。

    还需与原发食管的其他肿瘤鉴别（1）食管低分化鳞癌、腺癌有时容易误诊为小细胞癌，PESC神经内分泌标记阳性，而低分化鳞癌EMA标记阳性。（2）食管平滑肌瘤，谷忠红[17]报道一例胃镜及食管钡餐造影诊断食管平滑肌瘤，病理诊断为PESC，提示要结合超声内镜、病理及免疫组化，以除外PESC。（3）恶性淋巴瘤，极少排列呈巢团状及挤压现象，也不会形成菊形团样结构，免疫标记淋巴瘤LCA、CD3或CD20阳性，无神经内分泌表达[18][19]。总之全面观察切片，找到细胞角化或腺样结构是诊断的可靠依据[15]。

    PESC预后较差，预后影响因素与食管鳞、腺癌相近，吕纪马[20]发现局限期患者的MST为14.0个月；广泛期则为7.0个月，肿瘤病变长度≤5cm患者的MST为15.0个月，病变长度>5cm则为8.0个月，可见肿瘤病变长度、肿瘤分期是预后影响因素。秦允生[21]研究了术后行辅助化疗与未行辅助化疗两组MST分别为22月及13个月，而且接受计划化疗者的MST优于延迟化疗者，认为辅助化疗是预后影响因素。张百华[22]认为根治性切除组患者的MST、5年生存率明显优于姑息术、探查术者和非手术治疗者，可见手术性质对预后有影响。高峰[12]发现淋巴结转移及数目是影响PESC患者预后的独立因素，强调手术的根治性肿瘤切除和彻底的淋巴结清扫。王小玲[23]认为除了淋巴结转移，肿瘤浸润深度、残端（+）、瘤栓也是预后影响因素。吴刚[24]发现各种预后不良因素之间互相影响，肿瘤T分期及长度、脉管侵犯、肿瘤浸润、组织分化程度是淋巴结转移的高危因素。

    六、临床治疗

    结合PESC的生物学特点，应视为全身性疾病，手术和放疗是局部治疗的有效手段，化疗是治疗的基础。吕纪马[20]研究发现，综合治疗组的MST明显优于局部治疗组，应选择以化疗为基础的综合治疗。新辅助化疗可以缩小病灶、提高手术切除率、预防远处转移[25]，术后化疗进一步抑制进入血液的癌细胞，提高治疗效果[27]。放疗靶区包括食管肿瘤和区域淋巴引流区，对于淋巴引流区，如果有邻近区域淋巴结转移，无远隔区域淋巴结转移者，预防性照射淋巴引流区可以获得提高肿瘤局部控制率，相反存在远处区域的淋巴结转移者，预防性照射淋巴引流区效果有限[24]。外科手术可切除原发灶肿瘤中对化疗不敏感的耐药成分，减少PESC肿瘤细胞的负荷，提高化疗敏感性，应优先考虑根治手术，手术原则和其他食管肿瘤相同，因PESC的淋巴结转移发生早且发生率高，故手术中彻底清扫淋巴结[28]，目前最佳治疗方案尚无统一意见。

    考虑到广泛期患者，治疗方法比较单一，我们主要讨论局限期治疗，对于局限期患者，局部治疗（手术、放疗）与化疗的综合治疗较之单纯局部治疗具有明显优势，局部治疗是选择手术还是放疗？目前有争议，可以肯定的是单纯手术效果比较差，大量临床观察证明手术联合化疗优势明显且有效延长生存期，宋岩[14]报道局限期患者单纯手术MST9.0个月，明显低于术后辅助治疗的13.4个月，说明有辅助化疗者生存期比无辅助化疗者生存期明显延长[29]。高兰亭[26]等研究中的15例患者，有6例发生远处转移的局限期病例中，其中4例为单纯手术患者，说明接受单纯手术治疗患者的预后不理想，往往在手术后短期发生转移，因此治疗上既要进行规范的根治性切除术,又要考虑到易于远处转移的特点,重视术后辅助化疗,以消灭残存肿瘤及微小病灶而延长生存期[1]。

    然而有学者认为PESC放化疗的敏感性好，放化疗后的肿瘤的消退明显、症状改善好，生存时间与手术接近，生活质量好于手术者。吕纪马[20]认为食管癌的上纵隔淋巴结转移率高，分化差，手术难以彻底清扫上纵隔淋巴结，虽然更多早期的患者选择手术，但是手术+化疗±放疗与放疗+化疗的MST和局部失败率差异无统计学意义，因此对于无脏器转移者，应采用同步或序贯放化疗，手术应限于对放化疗不敏感者。Yamashita[30]报道9例LS PESC，均接受4个周期的依托泊昔+顺铂,联合50Gy放疗，5例治疗后完全缓解，3年生存率为56%。Ku[31]发现5例长期生存的局限期SCEC患者，其中4例接受的是诱导化疗后巩固放化疗而没有手术，认为局限期SCEC应予诱导化疗加巩固放化疗，手术作用尚不明确。苗振军[8]报道LD患者中采取手术+综合治疗和放疗联合化疗，中位生存时间分别为13个月和18个月，2年生存率分别为27％和53％，两者差异有统计学意义。涂德军[32]观察22例小细食管胞癌，发现手术疗效与放疗相比，并没有明显优势，手术组平均生存时间稍长，与手术患者平均分期早有关。总之放化疗达到完全缓解的患者，没有必要手术，手术是放化疗失败时的挽救性治疗；诱导化疗后同期放化疗，即使不手术患者生存率也可以提高。

    七、展望

    PESC是高度恶性的肿瘤，单一的手术、化疗或放疗效果均较差，关键在于早发现、早诊断，并进行合理的综合治疗。然而目前还存在很多问题，一方面，标准治疗模式还要参考借鉴小细胞肺癌，但是两者又有区别，是否采用相同的治疗方法，还需要开展大规模临床研究。另一方面，靶向治疗结合传统化疗方案将是患者的新希望，尽管目前并没有获得成功，所以联合基因和分子标志物检测，建立一个规范、健全、可靠的PESC资料库并在此基础上进行深入研究，能更好地指导诊断、临床治疗及预后。