儿童皮肤病治疗进展

摘要:　　近来儿童皮肤病的治疗有了一些进展，特别重要的是抗菌、抗真菌、抗病毒药物以及维A酸类、钙泊三醇、静脉γ-球蛋白的应用。复习这些新的药治疗儿童皮肤病的有效性及安全性。 微生物方面的进展 　　一些新的抗生素对某些儿童皮肤感染呈现了更多的优越性。微生物耐药方式的变化也改变了某些儿童疾病中药物的选择。 革兰阳性致病菌 　　金黄色葡萄球菌（以下简称金葡菌）是儿童中最常见的致病菌，是毛囊炎、烫伤样皮肤综合征、蜂窝织炎及外科创伤感染的病因。近年来认识到金葡菌在64%-96%的脓疱疮病历中是唯一的致病菌。金葡菌虽不是正常皮肤菌群，但可以从20%的健康人的鼻孔和会阴部以及90%的异位性皮炎患者的皮损中分离到。几乎所有金葡菌菌株均可产生青霉素酶，故均对青霉素和氨苄西林有抗药性。近来从约1/4-1/2脓疱病和疖肿病例分离到耐红霉素菌株。也改变了对这些感染的推荐治疗方案。 　　葡萄球菌性中毒性休克综合征，由金葡菌的局部、非侵袭性感染所致。金葡菌能产生一种特殊的毒素：毒素休克综合征毒素-1.这种毒素通过释放多种细胞因子，尤其是肿瘤坏死因子起着抗原作用而降低血压。该综合征流行趋势已消失。 　　化脓性链球菌，又称A组β-溶血性链球菌，是从蜂窝织炎、丹毒和水疱性末梢指（趾）炎中分离到的最常见致病菌。近年来化脓性链球菌引起的感染性疾病有所增加，如链球菌性中毒性休克综合征，坏死性筋膜炎和菌血症。这些疾病的增加可能与毒性较强菌株的出现及人体免疫力降低有关。许多毒性最强的细胞具有抗吞噬的M蛋白。一些类型的M蛋白与引起中毒性休克综合征的菌株有关。这些菌株产生化脓性毒素，尤其是A型和B型。链球菌毒素A和葡萄球菌肠毒素B具有分子同源性，后者见于葡萄球菌性中毒性休克综合征。然而不同的是链球菌引起的中毒性休克综合征更常与菌血症和侵袭性感染相关。事实上，50%链球菌性中毒性休克与坏死性筋膜炎有关。坏死性筋膜炎的治疗需外科清创术、抗生素和支持疗法。首先必须鉴定病原菌。因为该病也偶可由金葡菌、表皮葡萄球菌、流感嗜血杆菌、大肠杆菌和铜绿假单胞菌引起，或可以同多种微生物共同引起。从皮肤感染而来的坏死性筋膜炎一般由化脓性链球菌或金葡菌或腹部外科手术后革兰阴性和厌氧菌引起。青霉素仍是可选用于治疗化脓性链球菌的药物。然而在坏死性筋膜炎，由于菌量多，且可能进入静止生长期，因此青霉素疗效较差。这时可以使用克林霉素，因它与细菌生长阶段无关，可抑制蛋白质合成，减少细菌毒素产生。在分离出病原菌之前，可加用氨基糖甙类抗生素以针对革兰阴性菌。 　　妊娠妇女阴道中可以分离到无乳链球菌或B组链球菌，而且可能传给新生儿。B组链球菌可以引起新生儿蜂窝织炎，偶可引起坏死性筋膜炎。 　　革兰阴性致病菌 　　流感嗜血杆菌b型（Hib）短暂寄居于儿童鼻咽部，可引起严重感染。它是引起3个月至3岁儿童颊部或关节部位峰窝织炎的最常见病因。偶尔引起年幼儿童眶周蜂窝织炎和丹毒。铜绿假单胞菌也可致皮肤感染，如毛囊炎、烧伤后感染和足部刺伤引起的蜂窝织炎。尽管临床少见，但它对多种抗生素耐药以致可选用的药物很少。 β－内酰胺类 　　β－内酰胺类包括青霉素、头孢菌素和单菌霉素等，属最常作用的抗生素。对链球菌引起的皮肤感染，青霉素仍是首选药物，如肛周蜂窝织炎或丹毒。对于前者，口服青霉素联合外用莫匹罗星即可清除感染，对于丹毒，因可危及生命则需要静脉应用青霉素。青霉素联合使用林可霉素是治疗坏死性筋膜炎的可选择药物。半合成的青霉素如双氯西林和氯唑西林能抗β－内酰胺酶，他们对葡萄球菌有很好的抗菌活性，但不能穿透革兰阴性致病菌的细胞壁，他们是治疗金葡菌引起的脓疱疮或疖肿的一线口药物。 β－内酰胺抑制剂 　　β－内酰胺酶抑制剂包括克拉维酸和舒巴坦，它们与细胞酶结合从而使其灭活。与β－内酰胺酶抑制联合的合成药物有口服阿莫西林-克拉维酸以及注射药物氨苄西林-舒巴坦、哌拉西林-他佐巴坦和替卡西林-克拉维酸。阿莫西林-克拉维酸对金葡菌、链球菌和流感嗜血杆菌感染的面部轻度峰窝织炎或住院患者静脉用药后改口服治疗时均有较好的作用。< br>　　头孢菌素类 　　第一代头孢菌素类对甲氧西林敏感的葡萄球菌和大多数链球菌有活性。第一代头孢菌素比双氯西林更受欢迎。头孢氨苄和头孢羟氨苄对金葡菌和化脓性链球菌感染仍有较好的疗效，并且对峰窝织炎、外伤感染、丹毒和脓疱疮的治愈率或好转率达85%-90%。第二代头孢菌素除对葡萄球菌和链球菌有相似的活性外，对氨苄西林产生耐药物流感嗜血杆菌菌株亦有抗菌活性。流感嗜血杆菌可引起未进行免疫儿童的面部峰窝织炎，而第二代头孢菌素是很好的选择。新的口服第二代头孢菌素，头孢呋辛酯与头孢氨苄和头孢羟氨苄治疗4岁及以上年龄儿童的皮肤感染有相同的效果。第三代头孢菌素对革兰阴性致病菌更具活性，有些仍对革兰阳性感染，特别是葡萄球菌感染有效，但头孢他啶和头孢克肟都对金葡菌无效。头孢他啶对治疗严重的铜绿假单胞菌感染尤其有效。它还可与氨基糖甙类药联合应用治疗坏疽性臁疮病。 新的大环内酯类 　　红霉素仍然是链球菌和葡萄球菌敏感菌株所致皮肤感染的常用药，特别适用于对β－内酰胺过敏的儿童。它的缺点是每日服药3-4次和频繁的胃肠道反应。它的衍生物阿奇霉素和克拉霉素则给药次数少，胃肠反应小，抗菌谱较广，但对耐红霉素菌株无活性。 　　阿奇霉素和红霉素的区别是在内酯环上有一个甲基取代的氮分子，使阿奇霉素组织吸收好且缓慢释放至血清，从而使其半衰期延长到11-14小时。由于药代动力学特点，许多需用红霉素治疗10-14天疗程的感染，用阿奇霉素治疗只需5天。儿童应用此药安全性资料有限，因阿奇霉素仅允许用于16岁或以上年龄的儿童。阿奇霉素治疗成人皮肤感染5天的疗效与头孢氨苄10天的疗效相当。阿奇霉素虽比7天1.0g量的强力霉素价格高，但提高了依从性，减少并发症，可用于治疗衣原体性子宫颈炎和尿道炎。 　　克拉霉素与红霉素的区别是在内酯环上有羟基团甲基化，其半衰期较长，每日只给药2次，已批准用于治疗儿童皮肤感染而且对非典型分支杆菌感染，尤其是鸟型分杆菌感染有抗菌活性。克拉霉素通过细胞色素P-450系统清除并抑制该酶。与其它药物的相互作用与红霉素相同。它对肝氧化酶的影响比红霉素小，阿奇霉素对肝氧化酶几天影响。不过，阿奇霉素用于儿童要小心谨慎，直到进一步取得安全性资料。总之，新的大环内酯类药物比红霉素抗菌谱广，胃肠道副作用少。 喹诺酮类 　　喹诺酮类抗菌谱广，对皮肤和软组织的穿透力强，其最大优点是他们是唯一的对多种药物耐药的绿脓杆菌具有活性的口服抗生素，但用于儿童受到限制，因为动物研究表明该类药可引起幼年型关节病，但在儿童中尚未明确喹诺酮类药物与关节病的因果关系。有报道儿童接受环丙沙星治疗，未见严重不良反应，最常见的是胃肠道反应、皮肤过敏、头昏头痛。可逆性关节痛发生率1.3%。尽管目前资料并不提示喹诺酮在儿童中引起关节病，但仍推荐将其应用限制在相对严重的假单胞菌属感染，因为对后者静脉应用抗生素不合适。 抗病毒治疗 　　阿昔洛韦为核苷类似物，它可竞争性抑制病毒DNA合成及灭活病毒DNA聚合酶，对单纯疱疹Ⅰ型和Ⅱ型病毒作用最强，对水痘-带状疱疹病毒、EB病毒和巨细胞病毒作用稍差，常用于治疗儿童疱疹样湿疹、龈口炎、疱疹性瘭疽和新生儿单纯疱疹。 　　对健康儿童是否使用阿昔洛韦治疗水痘，仍有争论。美国儿科学会感染性疾病委员会提供了指南：健康儿童初发水痘，不推荐常规使用阿昔洛韦，而一些危险人群需要使用，包括13岁以上非妊娠少年、慢性皮肤或肺部感染患儿、长期接受水杨酸治疗的患儿、短期接受口服或吸入类固醇激素治疗的口患儿。恶性肿瘤或应用大剂量类固醇激素患儿导致免疫力低下者主张静脉使用阿昔洛韦。另外，免疫力低下儿童患有水痘可给予带状疱疹免疫球蛋白。该委员会提出不应该用阿昔洛韦预防性治疗有水痘接触史的健康儿童，因为这样可能损伤对病毒的长期免疫力。 　　近来已开发出对水痘－带状疱疹具有更好活性的新抗病毒药物。首先是伐昔洛韦（valaciclovir），其优点是无须频繁给药，但尚无用于治疗水痘的指征。第二个抗病毒药物是泛昔洛韦（famciclovir），是一个酰基鸟苷酸衍生物，其活性成分——喷昔洛韦（penciclovir）三磷酸盐的半衰期比阿昔洛韦三磷酸盐长10-20倍，因此无须频繁给药，目 前尚未用于治疗儿童水痘。一般伐昔洛韦和泛昔洛韦不能用于治疗耐阿昔洛韦的病毒株。最后，索立夫定（sorivudine）是有希望的治疗水痘的新药，它是一个嘧啶核苷类似物，在只是阿昔洛韦1/1000的浓度下即可抑制水痘-带状疱疹病毒。它对单纯疱疹Ⅰ型病毒有活性，而对Ⅱ型则无。它在使皮肤消退方面比阿昔洛韦更快，只需要每日1次给药。 　　总之。常规采用阿昔洛韦治疗水痘尚有争议，对服用泼尼松、瘢痕疙瘩形成或湿疹患儿患水痘时，服用阿昔洛韦似有好处。较新的抗病毒药可以减少给药次数，并可用于对阿昔洛韦耐药的水痘-带状疱疹感染。 抗真菌药物 　　口服抗真菌药物最常用于治疗儿童头癣，其次用于治疗顽固的花斑癣、体癣、甲癣或免疫力低下患儿的粘膜念珠菌病。 　　灰黄霉素仅对皮肤癣菌有效，它通过破坏微管结构及功能而抑制细胞分裂，主要通过出汗而到达皮肤，治疗头癣的剂量是微粒化液体20mg/kg/d，或超微粒化片剂15mg/kg/d口服2-4个月。副作 用有胃肠道不适，白细胞下降，贫血和肝毒性，因为它是细胞色素P450系统的诱导剂，它能降低血中华法令和避孕药的水平。 　　所有咪唑类抗真菌药均具有同样的作用机制。它们抑制细胞色素P450的14-α-脱甲基酶，它是真菌麦角固醇合成所必需的酶。酮康唑是最强的细胞色素P450抑制剂，与其相比伊曲康唑的抑制强度仅是其1/10，氟康唑是其1/50。唑类抗真菌药常见的副作用胃肠不适、头痛、头晕、变态反应和少见但潜在严重的肝毒性。酮康唑的肝毒性比伊曲康唑及氟康唑更常见，它治疗头癣效果不如灰黄霉素。 　　由于伊康唑在皮肤和指甲的半衰期明显延长，因此比早期的抗真菌药物有显著优越性。在儿童中研究最多的是治疗头癣。它在体外的抗菌活性广，包括皮肤癣菌，念珠菌病、糠秕马拉色菌等一些霉菌。它对脂质和角蛋白有较强的亲和力。主要通过皮脂到达皮肤。在治疗停止后的3-4周，皮脂仍将不停地将伊曲康唑释放到皮肤。目前尚无统一方案，大多数患儿应用100mg/d，共5周，94%患者有效，76%治愈，18%好转，仅有的不良反应是1例下肢疲乏和另1例轻度转氨酶升高。伊曲康唑对灰黄霉素耐药的头癣亦有效。 　　氟康唑为三唑类药物，对念珠菌、一些皮肤癣菌和许多深部真菌有活性。该药为亲水性，因此在体内主要是存在于体液中而不是角蛋白或脂质中，用于治疗口疮有效，因它能通过唾液分泌到口腔粘膜，以3mg/kg/d的剂量，对免疫低下患儿的口咽部念株菌病即有效。特比萘芬为烯丙胺类药物，在休外对皮肤癣无效。因为该药具有亲脂性和亲角蛋白性，因此它能从血液到达角质层和毛囊。它抑制角鲨烯环氧化酶，由于它不通过细胞色素P450代谢，因而避免了许多药物之间的相互作用。用于儿童治疗的经验较少，有人试用于治疗头癣。 　　总之，新的抗真菌药物目前已有指征用于对灰黄霉素过敏或不能耐受的儿童头癣。 维A酸类 　　近来研究利用维A酸的肿廇抑制作用治疗一些儿童皮肤病如着色性干皮病（XP）和发育不良痣综合征。一项研究将异维A酸用于XP患儿，2mg/kg/d,共2年，除2例因副作用而退出外，5例肿瘤发生率明显减少（从治疗前每年平均12个鳞癌或基癌下降到治疗期间的2.5个）。但治疗后肿瘤的发生率又回到治疗前的水平。第二阶段，所有患儿用小剂量维A酸维持1年（0.5mg/kg/d），其抑制肿瘤发生的作用有所减弱。因此认为，维A酸抑制临床不易察觉的恶性肿瘤的生长比抑制开始突变的作用更明显。 外用钙泊三醇 　　外用钙泊三醇治疗儿童银屑病具有广阔前景。在培养中，它具有抑制角质成细胞增生和促进终末分化的作用，还有改变淋巴细胞活性的作用。钙泊三醇软膏已安全有效地用于成人银屑病且每周用量可达100g，但对儿童中的安全研究较少，因为儿童的体表与体重之比大于成人，因此系统副作用的危险性将会增加。有一项研究治疗58例儿童（年龄13-14岁）银屑病，外用钙泊三醇软膏，每日2次，共8周，7例出现局部刺激，5例出现皮疹，但血钙水平正常。65%的患儿皮损明显进步。另外有两项研究用钙泊三醇封包疗法，皮损亦有明显进步。甚至当用量大于50μg/d，仍未发现高钙血症和高钙尿症。该药还可用于先天性鱼磷病，但重复 用量必须限制以避免高钙血症。 静脉应用γ-球蛋白 　　静脉应用γ-球蛋白（IVGG）已用于一些皮肤受累的儿童疾病，包括原发性血小板减少性紫癜（ITP）、皮肤炎和川崎病。可能的作用机理是IVGG延迟清除抗体包被细胞和减少抗血小板抗体产生。它还可用于HIV感染或骨髓抑制等免疫功能低下患儿。已证明IVGG应用于川崎病可减少冠状动脉瘤的发生，而且用IVGG 400mg/kg/d，共4天，与阿司匹林合用比单用阿司匹林效果好。 参考文献 Chapel KL.J Am Acad Dermatol,1997;36:513-526 Bisno AL et al.N Eng J Med,1996;334:240-245 Degreef HJ et al.J Am Acad Dermatol,1994;31:525-530